08:49
BÍ QUYẾT SỨC KHỎE TUYỆT HẢO
Điều trị kháng retrovirus, những nơi thuốc đã có sẵn, đã chuyển nhiễm HIV-1 thành một nhiễm trùng mãn tính có thể điều trị được. Bài báo này tóm tắt tất cả những tiến bộ đã đạt được và cả những vấn đề phía trước trong cuộc đấu tranh để cải thiện điều trị và có thể thanh toán được nhiễm HIV-1.
20 năm kể từ khi phân lập được HIV-1, những phát minh và việc đang dùng một loạt thuốc hiện đại đã biến nhiễm HIV-1 thành một nhiễm trùng mãn tính có thể điều trị được, mặc dù vấn đề kháng thuốc trong điều trị hiện nay và tình trạng virút ngủ yên vẫn còn là một thách thức. Tốc độ mà Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) chứng nhận những loại thuốc mới với những thành phần khác nhau nhắm vào chu kỳ sao chép virút đang được tiến hành nhanh chóng. Đây là một cơ hội mang tính thời gian để phản ánh những gì đã đạt được và chúng ta còn phải đi xa bao lâu nữa.
1981: Ghi nhận sự tồn tại của AIDS
Đầu thập niên 80, trước khi phát hiện rằng AIDS do một loại virút gây suy giảm miễm dịch ở người được biết là HIV-1 gây ra, hầu hết bệnh nhân bị AIDS đã chết trong vòng hai năm. Vào giai đoạn đầu của đại dịch này, điều trị HIV nhằm kiểm soát số lượng virút và những nhiễm trùng cơ hội hàng loạt rất hạn chế, đó chính là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở bệnh nhân AIDS. Hơn nữa thông tin về điều trị vẫn còn hạn chế, nếu tìm kiếm trên Medline chúng ta chỉ thấy có khoảng 94 bài có sử dụng đến thuật ngữ AIDS trong thời kỳ nầy.
Đầu thập niên 80, khi mà xét nghiệm phát hiện HIV chưa có, việc chẩn đoán AIDS chủ yếu dựa vào biểu hiện lâm sàng, nhiễm trùng cơ hội phổ biến như viêm phổi do Pneumocystis carinii, viêm màng não do Cryptococcus, ung thư Kaposi xảy ra ở những bệnh nhân không có tiền sử suy giảm miễn dịch là những tiêu chuẩn để xác định AIDS. Năm 1985, khi biết được rõ hơn cách nhận biết và điều trị viêm phổi Pneumocystis ở một số thành phố nơi mà bệnh AIDS lưu hành đầu tiên, bệnh nhân đã có cơ hội sống lâu hơn sau khi được chẩn đoán AIDS, tuy nhiên bệnh nhân vẫn bị bệnh nhiễm trùng cơ hội trầm trọng và 85% chết trong vòng 5 năm kể từ chẩn đoán lần đầu.
1983: Phân lập virút HIV
1985: xét nghiệm kháng thể để phát hiện sự hiện diện của HIV
1987: điều trị kháng retrovirus đầu tiên
Năm 1983 với việc phân lập được HIV, tiếp theo là việc triển khai và thực hiện xét nghiệm kháng thể HIV trong sàng lọc máu để xác định sự hiện diện hoặc vắng mặt của virút, phát minh này ngay lập tức đã làm tăng niềm hy vọng rằng điều trị nhắm trực tiếp vào nhóm retrovirus ở người sẽ sớm được khám phá và đưa vào áp dụng cho những bệnh nhân nhiễm HIV. Liệu pháp điều trị đầu tiên là Zidovudine, một loại analog thuộc gốc nucleoside có khả năng ức chế men sao chép ngược của HIV-1 được FDA chứng nhận năm 1987. HIV-1 phải được gắn kết vào DNA của tế bào ký chủ để sử dụng bộ máy di truyền của tế bào ký chủ nhằm tạo ra virút mới. Chuỗi đơn RNA của HIV-1 đầu tiên biến đổi thành chuỗi DNA kép nhờ men sao chép ngược. Việc ức chế men sao chép ngược bởi nhóm thuốc gốc nucleoside (NRTIs) đã xen vào quy trình sao chép virút bằng cách cạnh tranh với men này, do đó dẫn đến việc gián đoạn quy trình tạo ra DNA tiền virút HIV-1.
1991: Thêm một số loại thuốc NRTIs (thuốc ức chế men sao chép ngược gốc nucleoside) được chứng nhận bởi FDA
1993: AIDS trở thành kẻ giết người số 1 trong giới trẻ Hoa Kỳ.
1994: Những hạn chế của đơn trị liệu; thành công trong việc phòng ngừa lây truyền sơ sinh
1993: Phát minh thuốc ức chế Protease.
Khi phấn khích ban đầu về zidivudine và việc sử dụng rộng rãi didanosine (ddI) năm 1991 lắng xuống, các nhà khoa học bắt đầu nhận thấy rằng hiệu quả của đơn trị liệu quá ngắn và khả năng chống lại HIV-1 không cao. Năm 1993 AIDS trở thành kẻ giết người số một trong giới trẻ Hoa Kỳ. Số người chết do AIDS vẫn tiếp tục gia tăng làm dấy lên nỗi thất vọng về một sự thật hiển nhiên là cần thiết có những phát minh mới về điều trị trong tương lai.
Một cột mốc quan trọng về điều trị được báo cáo năm 1994 là việc sử dụng thành công zidovudine trong thai kỳ để phòng ngừa lây truyền từ mẹ sang con. Việc sử dụng ziduvudine như là một loại thuốc duy nhất được ghi nhận làm giảm lây truyền từ mẹ sang con từ 25.5% xuống còn 8.3%. Tác dụng ngoạn mục này gây nhiều ngạc nhiên vì zidovudine vốn chỉ có hiệu quả kháng virút khiêm tốn khi được sử dụng như là một đơn trị liệu.
Với những hiểu biết nhiều hơn về virút, một số loại thuốc mới nhắm vào men sao chép ngược cũng được ghi nhận. Đó là nhóm thuốc ức chế protease virút, một loại men có trách nhiệm về sự trưởng thành của hạt tiền virút để sẵn sàng gây nhiễm tế bào ký chủ mới. Lõi protein của HIV-1 được sản sinh từ phần chuỗi polypeptide dài được cắt thành những mảnh nhỏ hơn nhờ men protease để tạo ra những protein chức năng và trưởng thành. Ức chế protease gắn vào những vị trí hoạt hoá của men nơi sự phân chia protein xảy ra và những hại virút mới không thể trưởng thành và trở nên gây nhiễm tế bào mới. Ức chế protease được tổng hợp qua quá trình phát minh những loại thuốc tiên tiến sau này.
1995-1997: thêm một số ức chế protease, non-NRTIs và NRTIs; hiểu biết về sự biến động của HIV-1; xét nghiệm đo nồng độ virút trong máu
Năm 1995 bước đầu có những kết quả sơ bộ về hiệu quả của nhóm thuốc ức chế protease kết hợp với nhóm NRTIs trên lâm sàng. Những chứng nhận sau đó về nhóm thuốc ức chế protease trở nên thuyết phục hơn như indinavir, ritonavir và nelfiravir, trả lại niềm tin về khả năng kéo dài cuộc sống cho những bệnh nhân AIDS. Những nghiên cứu bước ngoặt sau đó đã chứng minh được hiệu quả của trị liệu phối hợp ba thứ thuốc hay còn gọi là liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao (HAART) làm giảm đáng kể tỉ lệ tử vong và nồng độ virút. Việc sử dụng những loại thuốc mới này với hiệu lực kháng virút đầy đủ hơn có thể cho phép duy trì được nồng độ virút dưới ngưỡng phát hiện qua kỹ thuật RT-PCR, kỹ thuật phát hiện HIV-RNA trong huyết tương. Các nhà khoa học nhận thấy rằng việc ức chế hiệu giá HIV-1 đạt được có thể giảm thiểu sự sao chép virút, trong đó sẽ cản trở sự xuất hiện những chủng HIV kháng thuốc và cho phép hồi phục lại hệ thống miễn dịch.
Tuy nhiên, việc sử dụng ức chế protease và HAART, qua những nghiên cứu cho thấy rằng có sự trở lại rất nhanh của virút HIV-1. Do vậy, hiểu biết về những biến động virút sẽ làm nền tảng để hiểu được tình trạng mất tế bào lympho T, lợi ích cũng như giới hạn của trị liệu kháng retrovirus, bao gồm sự xuất hiện nhanh những chủng kháng thuốc do sự ngăn cản HIV-1 không hoàn thiện.
Một phát minh quan trọng khác là xét nghiệm định lượng virút. Những xét nghiệm này đầu tiên chỉ được sử dụng trong thử nghiệm lâm sàng, và bây giờ chúng được áp dụng rộng rãi trong lâm sàng nhằm giúp bác sỹ trong việc quyết định điều trị cho bệnh nhân. Xét nghiệm đo nồng độ virút trong máu cho phép theo dõi mức độ ổn định về nồng độ RNA virút qua nhiều tháng theo dõi bệnh nhân từ nhiễm trùng ban đầu. Mức độ ổn định này được xác định tiên phát qua đáp ứng tế bào ký chủ và thứ phát qua động lực của chủng HIV-1 bị nhiễm. Hơn nữa có thể tiên lượng chính xác về thời gian bắt đầu AIDS dựa vào ngưỡng virút ban đầu.
Liệu pháp phối hợp ba loại thuốc khác nhau trở thành hiện thực khi đưa ra một loại thuốc mới ức chế men sao chép ngược không phải gốc nucleoside (NNRTIs) và khi kết hợp hai loại NRTIs tỏ ra rất hiệu quả trong việc ngăn cản sự sao chép virút. NNRTIs là một nhóm gồm nhiều loại thuốc có cấu trúc khác nhau với một đặc tính gây độc hợp lý mà nó sẽ gắn kết vào một vùng xung quanh vị trí hoạt hóa làm thay đổi hình dạng vị trí hoạt hoá của men sao chép ngược, do đó ức chế hoạt động này. Chúng ức chế đặc biệt cao và hiệu quả cả in vitro và in vivo. Tuy nhiên, khi những loại thuốc này được sử dụng như là những đơn trị liệu, sẽ xuất hiện rất nhanh những chủng virút kháng thuốc kèm những đột biến điểm đơn trong gen men sao chép ngược. Việc giới thiệu abacavir, một loại NRTIs hiệu quả, cũng cho thấy việc sử dụng phác đồ ba loại thuốc NRTIs cũng có những thuận lợi mà không cần dùng ức chế protease-loại thuốc gây nhiều tác dụng phụ, và chỉ cần uống một vài viên mỗi ngày. Tuy nhiên nghi ngờ ngày càng gia tăng về hiệu quả thực sự của phác đồ phối hợp ba loại thuốc NRTIs so với phác đồ phối hợp có chứa ức chế protease.
1996-1998: những biến chứng về chuyển hóa; vấn đề tuân thủ điều trị; kháng virút; xét nghiệm kiểu hình, kiểu gen.
Niềm vui của bệnh nhân và nhân viên y tế về việc trị liệu phối hợp ba loại thuốc đã bị giảm đi do xuất hiện những biến chứng chuyển hóa chết người như tình trạng toan hóa máu, tiểu đường, rối loại phân bố mỡ cơ thể và viêm tụy. Một trở ngại chính để đạt được hiệu quả điều trị là những khó khăn ở một số bệnh nhân trong việc tiếp tục điều trị những phác đồ phức tạp đòi hỏi những gánh nặng về chi phí thuốc cao, uống thuốc nhiều lần mỗi ngày và những tương tác khác nhau với thức ăn. Những khó khăn này trở nên quá mức khi kết hợp điều trị ritonavir liều thấp với các thuốc ức chế protease khác như indinavir, saquinavir và lopinavir, những loại thuốc mới hơn được chứng nhận bởi FDA, đó là một loại thuốc phối hợp cố định nhằm tăng tác dụng của những thuốc khác. Những công thức thuốc phối hợp cho phép bệnh nhân uống ít viên hơn mỗi ngày và ít lần hơn.
Mặc dầu có những khó khăn này, HAART đã thay đổi đáng kể bộ mặt AIDS ở những nước đang phát triển vì làm giảm một cách có ý nghĩa tỉ lệ mắc và chết. Chi phí chăm sóc y tế cho điều trị bệnh nhân AIDS và giá thuốc đã giảm. Chúng ta rất lạc quan về điều trị bởi vì nguy cơ kháng thuốc đã giảm đáng kể do việc phối hợp nhiều loại thuốc nhằm ức chế hoàn toàn sự sao chép virút. Sự xuất hiện những chủng virút kháng thuốc, đặc biệt những phác đồ chỉ ức chế một phần, đã làm giới hạn thời gian ức chế virút và những điều trị tiếp tục về sau.
Thử nghiệm phân lập virút kháng thuốc trở thành một phần trong điều trị HIV-1 chuẩn thức. Những thử nghiệm về kiểu hình, kiểu gen có sẵn giúp tiên lượng những loại thuốc nào có hoạt tính chống lại HIV-1 và những loại thuốc thuốc nào có thể thất bại do kháng thuốc. Thử nghiệm kiểu hình đo lường tính nhạy cảm thuốc trực tiếp. Thử nghiệm kiểu gen nhận biết sự đột biến của HIV-1 và để giải thích sự thay đổi kiểu hình. Xét nghiệm kiểu gen được sử dụng rộng rãi hơn kiểu hình, đó cũng là một thí dụ về một trong những ứng dụng mới nhất trong việc xác định trình tự gen trong y học lâm sàng.
Giải thích kết quả xét nghiệm kiểu hình kiểu gen rất khó do sự kháng thuốc chéo trên cùng một nhóm thuốc thường xảy ra. Xét nghiệm kiểu gen không phải luôn luôn chứng minh được tính hữu ích về mặt lâm sàng qua những thử nghiệm lâm sàng chứng ngẫu nhiên. Một giới hạn khác nữa của xét nghiệm tính kháng thuốc là những bệnh nhân nhiễm HIV, bất kỳ người nào cũng bị có thể bị nhiễm vô số chủng virút. Bản chất giả chủng (quasispecies) của HIV-1 đã gây nên tình trạng không thể phát hiện được những chủng kháng thuốc hiếm, do vậy làm phá hỏng tính chính xác của hai phương pháp xét nghiệm kiểu hình và kiểu gen. Vấn đề này đặc biệt phổ biến ở những bệnh nhân có tiền sử điều trị phức tạp và ở những bệnh nhân ngưng điều trị. Xét nghiệm kháng thuốc thường được dùng để thay đổi phác đồ điều trị thất bại. Quan trọng là phải lấy mẫu huyết tương trước khi rút khỏi phác đồ đã thất bại và cố gắng chọn lọc tất cả để hoàn thiện vô số những giả chủng hiện diện tại bất kỳ thời điểm nào ở bất kỳ cá thể nào.
Do cả hai loại kháng thuốc tiên phát (ở những bệnh nhân nhiễm HIV đầu tiên với chủng kháng thuốc) và kháng thuốc thứ phát (chỉ ở một cá nhân bị nhiễm) đều gia tăng về mức độ và phạm vi nên điều trị nhiễm HIV-1, ít nhất là ở những nước đang phát triển, có thể bắt đầu giống với mô hình được sử dụng để điều trị lao kháng thuốc.
1998: Ghi nhận sự tiềm ẩn và khả năng bùng phát của HIV-1; tái phục hồi chức năng miễn dịch với HAART; những cố gắng trong việc thanh toán HIV-1.
Điều trị HIV-1 rất phức tạp do chúng dự trữ và ngủ yên trong những ngăn tế bào và mô. Nhiều virút trong hệ thống thần kinh trung ương và trong tinh dịch bùng phát độc lập với lượng virút phát hiện được trong máu. Bị nhiễm tiềm tàng và ngủ yên trong tế bào T-CD4 HIV-1 có thể sống sót trong nhiều năm, và tại đây chúng sản sinh ra rất nhiều chủng giả virút, tái bùng phát và truyền bệnh sau khi bệnh nhân ngưng HAART. Hơn nữa HAART không ức chế tất cả quá trình sao chép virút, mức độ sao chép virút thấp xảy ra một cách bí mật dưới ngưỡng phát hiện được của nồng độ virút trong máu.
Khả năng tiềm ẩn của virút và sự sao chép virút mức độ thấp khi có HAART được thực hiện trên một số cá thể chọn lọc, họ được điều trị kết hợp với HAART, didanosine, hydroxyurea, kháng thể đơn dòng ở loài chuột nuôi CD3 và interleukine (IL-2) được thêm vào để kích thích sự lộ diện những tiền virút tiềm ẩn. Trong trường hợp này việc dự trữ virút trong tinh dịch được ngăn chặn một cách hiệu quả và không có bằng chứng về sự hồi phục lại của virút sau khi ngưng điều trị tấn công (supressive) như nó vẫn có thể xảy ra ở những vị trí khác. Kết quả này có thể gợi ý về tính hiệu quả trong việc phòng ngừa lây truyền HIV-1 qua đường tình dục. Chiến lược mới lạ này kết hợp lọai thuốc mới nhắm đến cổng vào của đáp ứng miễn dịch dẫn đến những cải thiện khác trong điều trị ngắn tương tự với nhiễm HIV không tiến triển trong thời gian dài (bị nhiễm HIV nhưng vẫn duy trì được tình trạng miễn dịch bình thường). Hay nói một cách khác, bây giờ người ta bị nhiễm HIV-1 giống như mắc một bệnh ung thư vậy. Và như vậy HAART sẽ đại diện giới thiệu phương pháp trị liệu mới tấn công vào những kho dự trữ virút tiềm tàng và quá trình sao chép virút bí mật để chống lại HIV. Bởi vì chúng ta đã hiểu biết khá nhiều về những kho dự trữ virút và những vị trí bí ẩn cũng như cách kích thích lộ diện virút trong những tế bào tiềm ẩn, chúng ta có lẽ đã tiến gần hơn đến mục tiêu thanh toán HIV-1 ở người nhiễm HIV.
Một hiệu quả hữu ích khác của HAART là tái phục hồi chức năng miễn dịch thường xảy ra trong những phác đồ điều trị dài hạn và làm tái sinh lại sức mạnh của tế bào CD4 và CD8, nhắc nhở kích thích kháng thể. Kết quả trong việc tiêu hủy những nhiễm trùng cơ hội dai dẳng. Hồi phục hệ thống miễn dịch được xem là cách để cải thiện chăm sóc bệnh nhân và nhờ đó bác sỹ có thể rút quyết định ngưng điều trị kháng nấm tấn công đối với nhiều nhiễm trùng cơ hội như P. carinii, toxoplasma gondii, cytomegalovius, M. avium phức hợp nội bào và candida albican.
2002: Phòng ngừa lây truyền HIV-1 từ mẹ sang con ở những nước đang phát triển, những hướng dẫn mới để bắt đầu HAART
Khi HAART lần đầu tiên được giới thiệu, những giáo điều về điều trị HIV-1 là “dập HIV sớm và mạnh”. Người ta tin rằng theo chiến lược này, có thể thanh toán được HIV-1 khi áp dụng trị liệu ART kết hợp kéo dài. Những hăng hái ban đầu trong việc bắt đầu điều trị sớm đã bị hoãn lại do ghi nhận rằng trị liệu ART chuẩn sẽ có thể không dẫn đến thanh toán được HIV-1, do việc điều trị có thể khó khăn ở một số bệnh nhân như xuất hiện tác dụng phụ, rối loạn chuyển hóa, khó khăn về việc tuân thủ điều trị cũng như chi phí quá cao đối với phác đồ HAART và khả năng xuất hiện kháng thuốc, tất cả đưa đến việc cần phân tích chi tiết lợi ích-nguy cơ của việc điều trị sớm ngược với việc trì hoãn điều trị cho đến giai đoạn cuối của bệnh. Hơn nữa những số liệu nghiên cứu cũng cho thấy rằng có thể đạt được việc tái hồi phục lại miễn dịch thậm chí ở những bệnh nhân có mức độ CD4 rất thấp. Và thời gian tiến triển thành bệnh AIDS cũng như tỉ lệ chết không khác biệt giữa nhóm được điều trị sớm và nhóm điều trị trì hoãn. Dựa vào tất cả những bằng chứng trên, một hướng dẫn mới đã thay đổi để khuyến cáo rằng nên bắt đầu điều trị bệnh nhân khi lượng CD4 từ 200-350/mm3. Tuy nhiên chúng ta cần cẩn thận không để “quả lắc đi quá xa” theo hướng khác, cũng như phải đợi chờ quá lâu để bắt đầu điều trị HAART có thể gây ra hậu quả ngược trên một số bệnh nhân nào đó. Những nghiên cứu đang thực hiện có thể giúp chúng ta phân tầng bệnh nhân dựa vào những nhiễm trùng cơ hội nào nhất để bắt đầu HAART.
Những thuốc mới được thêm vào cho HAART, bên cạnh nhóm thuốc chính chống lại HIV-1 tỏ ra hữu ích làm giảm những tác dụng phụ và đột biến kháng thuốc khác nhau, cho phép thuận tiện hơn hoặc thay đổi trong phác đồ HAART theo yêu cầu. Ở những nước phát triển khi HAART xuất hiện đã mang lại những tiến bộ xa hơn trong việc phòng ngừa lây truyền từ mẹ sang con (có thể phòng chống được gần 99% các trường hợp).
2003: Ức chế hoà màng fusim
Những tiến bộ trong việc triển khai những loại thuốc thế hệ mới vẫn không ngừng được giới thiệu. Một thí dụ rất gần đây là việc ra đời Enfuvirtide (T-20) được chứng nhận bởi FDA ngày 13/03/2003. Enfuvirtide và T-1249 là những peptides ngoại bào của gp 141 ở vùng vỏ HIV-1. Khi HIV-1 gắn vào những thụ thể tế bào ký chủ, sự thay đổi hình dáng xảy ra ở gp 141 tạo nên những “lò xo say” của chuỗi xoắn kép để chuẩn bị xâm nhập vào tế bào. Enfuvirtide là một đường thẳng với chuỗi peptide tổng hợp gồm 36 amino acid có khả năng ức chế HIV-1 đi vào tế bào ký chủ bằng cách nhắm vào những hình dạng tạm thời của phần hoà màng giữa gp 141 virút với tế bào ký chủ, do đó ngăn cản sự thay đổi hình dạng của mối liên hợp virút và màng tế bào. Enfuvirtide được sử dụng kết hợp với những thuốc khác ở những bệnh nhân đã thất bại điều trị. Thuốc này vẫn còn nhiều hạn chế như chỉ tiêm dưới da, đắt và khó sản xuất. T-1249 đang được kiểm chứng trên lâm sàng.
_________________________________________________________
20 năm kể từ khi phân lập được HIV-1, những phát minh và việc đang dùng một loạt thuốc hiện đại đã biến nhiễm HIV-1 thành một nhiễm trùng mãn tính có thể điều trị được, mặc dù vấn đề kháng thuốc trong điều trị hiện nay và tình trạng virút ngủ yên vẫn còn là một thách thức. Tốc độ mà Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) chứng nhận những loại thuốc mới với những thành phần khác nhau nhắm vào chu kỳ sao chép virút đang được tiến hành nhanh chóng. Đây là một cơ hội mang tính thời gian để phản ánh những gì đã đạt được và chúng ta còn phải đi xa bao lâu nữa.
1981: Ghi nhận sự tồn tại của AIDS
Đầu thập niên 80, trước khi phát hiện rằng AIDS do một loại virút gây suy giảm miễm dịch ở người được biết là HIV-1 gây ra, hầu hết bệnh nhân bị AIDS đã chết trong vòng hai năm. Vào giai đoạn đầu của đại dịch này, điều trị HIV nhằm kiểm soát số lượng virút và những nhiễm trùng cơ hội hàng loạt rất hạn chế, đó chính là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở bệnh nhân AIDS. Hơn nữa thông tin về điều trị vẫn còn hạn chế, nếu tìm kiếm trên Medline chúng ta chỉ thấy có khoảng 94 bài có sử dụng đến thuật ngữ AIDS trong thời kỳ nầy.
Đầu thập niên 80, khi mà xét nghiệm phát hiện HIV chưa có, việc chẩn đoán AIDS chủ yếu dựa vào biểu hiện lâm sàng, nhiễm trùng cơ hội phổ biến như viêm phổi do Pneumocystis carinii, viêm màng não do Cryptococcus, ung thư Kaposi xảy ra ở những bệnh nhân không có tiền sử suy giảm miễn dịch là những tiêu chuẩn để xác định AIDS. Năm 1985, khi biết được rõ hơn cách nhận biết và điều trị viêm phổi Pneumocystis ở một số thành phố nơi mà bệnh AIDS lưu hành đầu tiên, bệnh nhân đã có cơ hội sống lâu hơn sau khi được chẩn đoán AIDS, tuy nhiên bệnh nhân vẫn bị bệnh nhiễm trùng cơ hội trầm trọng và 85% chết trong vòng 5 năm kể từ chẩn đoán lần đầu.
1983: Phân lập virút HIV
1985: xét nghiệm kháng thể để phát hiện sự hiện diện của HIV
1987: điều trị kháng retrovirus đầu tiên
Năm 1983 với việc phân lập được HIV, tiếp theo là việc triển khai và thực hiện xét nghiệm kháng thể HIV trong sàng lọc máu để xác định sự hiện diện hoặc vắng mặt của virút, phát minh này ngay lập tức đã làm tăng niềm hy vọng rằng điều trị nhắm trực tiếp vào nhóm retrovirus ở người sẽ sớm được khám phá và đưa vào áp dụng cho những bệnh nhân nhiễm HIV. Liệu pháp điều trị đầu tiên là Zidovudine, một loại analog thuộc gốc nucleoside có khả năng ức chế men sao chép ngược của HIV-1 được FDA chứng nhận năm 1987. HIV-1 phải được gắn kết vào DNA của tế bào ký chủ để sử dụng bộ máy di truyền của tế bào ký chủ nhằm tạo ra virút mới. Chuỗi đơn RNA của HIV-1 đầu tiên biến đổi thành chuỗi DNA kép nhờ men sao chép ngược. Việc ức chế men sao chép ngược bởi nhóm thuốc gốc nucleoside (NRTIs) đã xen vào quy trình sao chép virút bằng cách cạnh tranh với men này, do đó dẫn đến việc gián đoạn quy trình tạo ra DNA tiền virút HIV-1.
1991: Thêm một số loại thuốc NRTIs (thuốc ức chế men sao chép ngược gốc nucleoside) được chứng nhận bởi FDA
1993: AIDS trở thành kẻ giết người số 1 trong giới trẻ Hoa Kỳ.
1994: Những hạn chế của đơn trị liệu; thành công trong việc phòng ngừa lây truyền sơ sinh
1993: Phát minh thuốc ức chế Protease.
Một cột mốc quan trọng về điều trị được báo cáo năm 1994 là việc sử dụng thành công zidovudine trong thai kỳ để phòng ngừa lây truyền từ mẹ sang con. Việc sử dụng ziduvudine như là một loại thuốc duy nhất được ghi nhận làm giảm lây truyền từ mẹ sang con từ 25.5% xuống còn 8.3%. Tác dụng ngoạn mục này gây nhiều ngạc nhiên vì zidovudine vốn chỉ có hiệu quả kháng virút khiêm tốn khi được sử dụng như là một đơn trị liệu.
Với những hiểu biết nhiều hơn về virút, một số loại thuốc mới nhắm vào men sao chép ngược cũng được ghi nhận. Đó là nhóm thuốc ức chế protease virút, một loại men có trách nhiệm về sự trưởng thành của hạt tiền virút để sẵn sàng gây nhiễm tế bào ký chủ mới. Lõi protein của HIV-1 được sản sinh từ phần chuỗi polypeptide dài được cắt thành những mảnh nhỏ hơn nhờ men protease để tạo ra những protein chức năng và trưởng thành. Ức chế protease gắn vào những vị trí hoạt hoá của men nơi sự phân chia protein xảy ra và những hại virút mới không thể trưởng thành và trở nên gây nhiễm tế bào mới. Ức chế protease được tổng hợp qua quá trình phát minh những loại thuốc tiên tiến sau này.
1995-1997: thêm một số ức chế protease, non-NRTIs và NRTIs; hiểu biết về sự biến động của HIV-1; xét nghiệm đo nồng độ virút trong máu
Năm 1995 bước đầu có những kết quả sơ bộ về hiệu quả của nhóm thuốc ức chế protease kết hợp với nhóm NRTIs trên lâm sàng. Những chứng nhận sau đó về nhóm thuốc ức chế protease trở nên thuyết phục hơn như indinavir, ritonavir và nelfiravir, trả lại niềm tin về khả năng kéo dài cuộc sống cho những bệnh nhân AIDS. Những nghiên cứu bước ngoặt sau đó đã chứng minh được hiệu quả của trị liệu phối hợp ba thứ thuốc hay còn gọi là liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao (HAART) làm giảm đáng kể tỉ lệ tử vong và nồng độ virút. Việc sử dụng những loại thuốc mới này với hiệu lực kháng virút đầy đủ hơn có thể cho phép duy trì được nồng độ virút dưới ngưỡng phát hiện qua kỹ thuật RT-PCR, kỹ thuật phát hiện HIV-RNA trong huyết tương. Các nhà khoa học nhận thấy rằng việc ức chế hiệu giá HIV-1 đạt được có thể giảm thiểu sự sao chép virút, trong đó sẽ cản trở sự xuất hiện những chủng HIV kháng thuốc và cho phép hồi phục lại hệ thống miễn dịch.
Tuy nhiên, việc sử dụng ức chế protease và HAART, qua những nghiên cứu cho thấy rằng có sự trở lại rất nhanh của virút HIV-1. Do vậy, hiểu biết về những biến động virút sẽ làm nền tảng để hiểu được tình trạng mất tế bào lympho T, lợi ích cũng như giới hạn của trị liệu kháng retrovirus, bao gồm sự xuất hiện nhanh những chủng kháng thuốc do sự ngăn cản HIV-1 không hoàn thiện.
Một phát minh quan trọng khác là xét nghiệm định lượng virút. Những xét nghiệm này đầu tiên chỉ được sử dụng trong thử nghiệm lâm sàng, và bây giờ chúng được áp dụng rộng rãi trong lâm sàng nhằm giúp bác sỹ trong việc quyết định điều trị cho bệnh nhân. Xét nghiệm đo nồng độ virút trong máu cho phép theo dõi mức độ ổn định về nồng độ RNA virút qua nhiều tháng theo dõi bệnh nhân từ nhiễm trùng ban đầu. Mức độ ổn định này được xác định tiên phát qua đáp ứng tế bào ký chủ và thứ phát qua động lực của chủng HIV-1 bị nhiễm. Hơn nữa có thể tiên lượng chính xác về thời gian bắt đầu AIDS dựa vào ngưỡng virút ban đầu.
Liệu pháp phối hợp ba loại thuốc khác nhau trở thành hiện thực khi đưa ra một loại thuốc mới ức chế men sao chép ngược không phải gốc nucleoside (NNRTIs) và khi kết hợp hai loại NRTIs tỏ ra rất hiệu quả trong việc ngăn cản sự sao chép virút. NNRTIs là một nhóm gồm nhiều loại thuốc có cấu trúc khác nhau với một đặc tính gây độc hợp lý mà nó sẽ gắn kết vào một vùng xung quanh vị trí hoạt hóa làm thay đổi hình dạng vị trí hoạt hoá của men sao chép ngược, do đó ức chế hoạt động này. Chúng ức chế đặc biệt cao và hiệu quả cả in vitro và in vivo. Tuy nhiên, khi những loại thuốc này được sử dụng như là những đơn trị liệu, sẽ xuất hiện rất nhanh những chủng virút kháng thuốc kèm những đột biến điểm đơn trong gen men sao chép ngược. Việc giới thiệu abacavir, một loại NRTIs hiệu quả, cũng cho thấy việc sử dụng phác đồ ba loại thuốc NRTIs cũng có những thuận lợi mà không cần dùng ức chế protease-loại thuốc gây nhiều tác dụng phụ, và chỉ cần uống một vài viên mỗi ngày. Tuy nhiên nghi ngờ ngày càng gia tăng về hiệu quả thực sự của phác đồ phối hợp ba loại thuốc NRTIs so với phác đồ phối hợp có chứa ức chế protease.
1996-1998: những biến chứng về chuyển hóa; vấn đề tuân thủ điều trị; kháng virút; xét nghiệm kiểu hình, kiểu gen.
Niềm vui của bệnh nhân và nhân viên y tế về việc trị liệu phối hợp ba loại thuốc đã bị giảm đi do xuất hiện những biến chứng chuyển hóa chết người như tình trạng toan hóa máu, tiểu đường, rối loại phân bố mỡ cơ thể và viêm tụy. Một trở ngại chính để đạt được hiệu quả điều trị là những khó khăn ở một số bệnh nhân trong việc tiếp tục điều trị những phác đồ phức tạp đòi hỏi những gánh nặng về chi phí thuốc cao, uống thuốc nhiều lần mỗi ngày và những tương tác khác nhau với thức ăn. Những khó khăn này trở nên quá mức khi kết hợp điều trị ritonavir liều thấp với các thuốc ức chế protease khác như indinavir, saquinavir và lopinavir, những loại thuốc mới hơn được chứng nhận bởi FDA, đó là một loại thuốc phối hợp cố định nhằm tăng tác dụng của những thuốc khác. Những công thức thuốc phối hợp cho phép bệnh nhân uống ít viên hơn mỗi ngày và ít lần hơn.
Mặc dầu có những khó khăn này, HAART đã thay đổi đáng kể bộ mặt AIDS ở những nước đang phát triển vì làm giảm một cách có ý nghĩa tỉ lệ mắc và chết. Chi phí chăm sóc y tế cho điều trị bệnh nhân AIDS và giá thuốc đã giảm. Chúng ta rất lạc quan về điều trị bởi vì nguy cơ kháng thuốc đã giảm đáng kể do việc phối hợp nhiều loại thuốc nhằm ức chế hoàn toàn sự sao chép virút. Sự xuất hiện những chủng virút kháng thuốc, đặc biệt những phác đồ chỉ ức chế một phần, đã làm giới hạn thời gian ức chế virút và những điều trị tiếp tục về sau.
Thử nghiệm phân lập virút kháng thuốc trở thành một phần trong điều trị HIV-1 chuẩn thức. Những thử nghiệm về kiểu hình, kiểu gen có sẵn giúp tiên lượng những loại thuốc nào có hoạt tính chống lại HIV-1 và những loại thuốc thuốc nào có thể thất bại do kháng thuốc. Thử nghiệm kiểu hình đo lường tính nhạy cảm thuốc trực tiếp. Thử nghiệm kiểu gen nhận biết sự đột biến của HIV-1 và để giải thích sự thay đổi kiểu hình. Xét nghiệm kiểu gen được sử dụng rộng rãi hơn kiểu hình, đó cũng là một thí dụ về một trong những ứng dụng mới nhất trong việc xác định trình tự gen trong y học lâm sàng.
Giải thích kết quả xét nghiệm kiểu hình kiểu gen rất khó do sự kháng thuốc chéo trên cùng một nhóm thuốc thường xảy ra. Xét nghiệm kiểu gen không phải luôn luôn chứng minh được tính hữu ích về mặt lâm sàng qua những thử nghiệm lâm sàng chứng ngẫu nhiên. Một giới hạn khác nữa của xét nghiệm tính kháng thuốc là những bệnh nhân nhiễm HIV, bất kỳ người nào cũng bị có thể bị nhiễm vô số chủng virút. Bản chất giả chủng (quasispecies) của HIV-1 đã gây nên tình trạng không thể phát hiện được những chủng kháng thuốc hiếm, do vậy làm phá hỏng tính chính xác của hai phương pháp xét nghiệm kiểu hình và kiểu gen. Vấn đề này đặc biệt phổ biến ở những bệnh nhân có tiền sử điều trị phức tạp và ở những bệnh nhân ngưng điều trị. Xét nghiệm kháng thuốc thường được dùng để thay đổi phác đồ điều trị thất bại. Quan trọng là phải lấy mẫu huyết tương trước khi rút khỏi phác đồ đã thất bại và cố gắng chọn lọc tất cả để hoàn thiện vô số những giả chủng hiện diện tại bất kỳ thời điểm nào ở bất kỳ cá thể nào.
Do cả hai loại kháng thuốc tiên phát (ở những bệnh nhân nhiễm HIV đầu tiên với chủng kháng thuốc) và kháng thuốc thứ phát (chỉ ở một cá nhân bị nhiễm) đều gia tăng về mức độ và phạm vi nên điều trị nhiễm HIV-1, ít nhất là ở những nước đang phát triển, có thể bắt đầu giống với mô hình được sử dụng để điều trị lao kháng thuốc.
1998: Ghi nhận sự tiềm ẩn và khả năng bùng phát của HIV-1; tái phục hồi chức năng miễn dịch với HAART; những cố gắng trong việc thanh toán HIV-1.
Điều trị HIV-1 rất phức tạp do chúng dự trữ và ngủ yên trong những ngăn tế bào và mô. Nhiều virút trong hệ thống thần kinh trung ương và trong tinh dịch bùng phát độc lập với lượng virút phát hiện được trong máu. Bị nhiễm tiềm tàng và ngủ yên trong tế bào T-CD4 HIV-1 có thể sống sót trong nhiều năm, và tại đây chúng sản sinh ra rất nhiều chủng giả virút, tái bùng phát và truyền bệnh sau khi bệnh nhân ngưng HAART. Hơn nữa HAART không ức chế tất cả quá trình sao chép virút, mức độ sao chép virút thấp xảy ra một cách bí mật dưới ngưỡng phát hiện được của nồng độ virút trong máu.
Khả năng tiềm ẩn của virút và sự sao chép virút mức độ thấp khi có HAART được thực hiện trên một số cá thể chọn lọc, họ được điều trị kết hợp với HAART, didanosine, hydroxyurea, kháng thể đơn dòng ở loài chuột nuôi CD3 và interleukine (IL-2) được thêm vào để kích thích sự lộ diện những tiền virút tiềm ẩn. Trong trường hợp này việc dự trữ virút trong tinh dịch được ngăn chặn một cách hiệu quả và không có bằng chứng về sự hồi phục lại của virút sau khi ngưng điều trị tấn công (supressive) như nó vẫn có thể xảy ra ở những vị trí khác. Kết quả này có thể gợi ý về tính hiệu quả trong việc phòng ngừa lây truyền HIV-1 qua đường tình dục. Chiến lược mới lạ này kết hợp lọai thuốc mới nhắm đến cổng vào của đáp ứng miễn dịch dẫn đến những cải thiện khác trong điều trị ngắn tương tự với nhiễm HIV không tiến triển trong thời gian dài (bị nhiễm HIV nhưng vẫn duy trì được tình trạng miễn dịch bình thường). Hay nói một cách khác, bây giờ người ta bị nhiễm HIV-1 giống như mắc một bệnh ung thư vậy. Và như vậy HAART sẽ đại diện giới thiệu phương pháp trị liệu mới tấn công vào những kho dự trữ virút tiềm tàng và quá trình sao chép virút bí mật để chống lại HIV. Bởi vì chúng ta đã hiểu biết khá nhiều về những kho dự trữ virút và những vị trí bí ẩn cũng như cách kích thích lộ diện virút trong những tế bào tiềm ẩn, chúng ta có lẽ đã tiến gần hơn đến mục tiêu thanh toán HIV-1 ở người nhiễm HIV.
Một hiệu quả hữu ích khác của HAART là tái phục hồi chức năng miễn dịch thường xảy ra trong những phác đồ điều trị dài hạn và làm tái sinh lại sức mạnh của tế bào CD4 và CD8, nhắc nhở kích thích kháng thể. Kết quả trong việc tiêu hủy những nhiễm trùng cơ hội dai dẳng. Hồi phục hệ thống miễn dịch được xem là cách để cải thiện chăm sóc bệnh nhân và nhờ đó bác sỹ có thể rút quyết định ngưng điều trị kháng nấm tấn công đối với nhiều nhiễm trùng cơ hội như P. carinii, toxoplasma gondii, cytomegalovius, M. avium phức hợp nội bào và candida albican.
2002: Phòng ngừa lây truyền HIV-1 từ mẹ sang con ở những nước đang phát triển, những hướng dẫn mới để bắt đầu HAART
Khi HAART lần đầu tiên được giới thiệu, những giáo điều về điều trị HIV-1 là “dập HIV sớm và mạnh”. Người ta tin rằng theo chiến lược này, có thể thanh toán được HIV-1 khi áp dụng trị liệu ART kết hợp kéo dài. Những hăng hái ban đầu trong việc bắt đầu điều trị sớm đã bị hoãn lại do ghi nhận rằng trị liệu ART chuẩn sẽ có thể không dẫn đến thanh toán được HIV-1, do việc điều trị có thể khó khăn ở một số bệnh nhân như xuất hiện tác dụng phụ, rối loạn chuyển hóa, khó khăn về việc tuân thủ điều trị cũng như chi phí quá cao đối với phác đồ HAART và khả năng xuất hiện kháng thuốc, tất cả đưa đến việc cần phân tích chi tiết lợi ích-nguy cơ của việc điều trị sớm ngược với việc trì hoãn điều trị cho đến giai đoạn cuối của bệnh. Hơn nữa những số liệu nghiên cứu cũng cho thấy rằng có thể đạt được việc tái hồi phục lại miễn dịch thậm chí ở những bệnh nhân có mức độ CD4 rất thấp. Và thời gian tiến triển thành bệnh AIDS cũng như tỉ lệ chết không khác biệt giữa nhóm được điều trị sớm và nhóm điều trị trì hoãn. Dựa vào tất cả những bằng chứng trên, một hướng dẫn mới đã thay đổi để khuyến cáo rằng nên bắt đầu điều trị bệnh nhân khi lượng CD4 từ 200-350/mm3. Tuy nhiên chúng ta cần cẩn thận không để “quả lắc đi quá xa” theo hướng khác, cũng như phải đợi chờ quá lâu để bắt đầu điều trị HAART có thể gây ra hậu quả ngược trên một số bệnh nhân nào đó. Những nghiên cứu đang thực hiện có thể giúp chúng ta phân tầng bệnh nhân dựa vào những nhiễm trùng cơ hội nào nhất để bắt đầu HAART.
Những thuốc mới được thêm vào cho HAART, bên cạnh nhóm thuốc chính chống lại HIV-1 tỏ ra hữu ích làm giảm những tác dụng phụ và đột biến kháng thuốc khác nhau, cho phép thuận tiện hơn hoặc thay đổi trong phác đồ HAART theo yêu cầu. Ở những nước phát triển khi HAART xuất hiện đã mang lại những tiến bộ xa hơn trong việc phòng ngừa lây truyền từ mẹ sang con (có thể phòng chống được gần 99% các trường hợp).
2003: Ức chế hoà màng fusim
Những tiến bộ trong việc triển khai những loại thuốc thế hệ mới vẫn không ngừng được giới thiệu. Một thí dụ rất gần đây là việc ra đời Enfuvirtide (T-20) được chứng nhận bởi FDA ngày 13/03/2003. Enfuvirtide và T-1249 là những peptides ngoại bào của gp 141 ở vùng vỏ HIV-1. Khi HIV-1 gắn vào những thụ thể tế bào ký chủ, sự thay đổi hình dáng xảy ra ở gp 141 tạo nên những “lò xo say” của chuỗi xoắn kép để chuẩn bị xâm nhập vào tế bào. Enfuvirtide là một đường thẳng với chuỗi peptide tổng hợp gồm 36 amino acid có khả năng ức chế HIV-1 đi vào tế bào ký chủ bằng cách nhắm vào những hình dạng tạm thời của phần hoà màng giữa gp 141 virút với tế bào ký chủ, do đó ngăn cản sự thay đổi hình dạng của mối liên hợp virút và màng tế bào. Enfuvirtide được sử dụng kết hợp với những thuốc khác ở những bệnh nhân đã thất bại điều trị. Thuốc này vẫn còn nhiều hạn chế như chỉ tiêm dưới da, đắt và khó sản xuất. T-1249 đang được kiểm chứng trên lâm sàng.
_________________________________________________________
Bạn từng có vấn đề về sức khỏe như Huyết áp, tiểu đường, tim mạch, sỏi thận – sỏi mật, gút, viêm loét, thần kinh tọa, tai biến, ung thư …
Bạn từng mệt mỏi vì điều trị tại các Chuyên khoa- Bệnh viện lớn, Tốn rất nhiều tiền, dùng thuốc Đông – Tây Y nhưng kết quả vẫn không được như mong đợi.
Hãy một lần thử với dòng sản phẩm NONI JUICE của tập đoàn Quốc Tế TAHITIAN NONI INTERNATIONAL của Mỹ.
Bạn từng mệt mỏi vì điều trị tại các Chuyên khoa- Bệnh viện lớn, Tốn rất nhiều tiền, dùng thuốc Đông – Tây Y nhưng kết quả vẫn không được như mong đợi.
Hãy một lần thử với dòng sản phẩm NONI JUICE của tập đoàn Quốc Tế TAHITIAN NONI INTERNATIONAL của Mỹ.
LÀM THẾ NÀO ĐỂ BẠN CÓ MỘT SỨC KHỎE TUYỆT HẢO VÀ KHÔNG BAO GIỜ CÒN PHẢI LO LẮNG VỀ BỆNH TẬT CỦA MÌNH NỮA – SẢN PHẨM NONI JUICE CỦA TẬP ĐOÀN QUỐC TẾ TAHITIAN NONI SẼ GIÚP ĐƯỢC CHO BẠN. Mời vào xem ngay: http://www.BiQuyetSucKhoeTuyetHao.com
